Santa Sofia ha un passato tumultuoso. Dopo essere stata contrassegnata per secoli esclusivamente come cattedrale durante l'Impero Romano d'Oriente, gli Ottomani attaccarono e presero Costantinopoli, convertendo a tutti gli effetti Santa Sofia in una moschea. Dopo un breve periodo in cui fu designata come museo, oggi è ancora ufficialmente una moschea. Ecco un rapido sguardo agli eventi che si sono succeduti nel corso dei secoli.
La prima struttura di Santa Sofia, costruita durante il regno di Costanzo II e situata vicino a dove si trova quella attuale, era molto più piccola. La chiesa di Sant'Irene veniva utilizzata come cattedrale principale, fintanto che Santa Sofia era ancora in costruzione. La maggior parte dell'attuale struttura di Santa Sofia fu costruita sotto l'imperatore Giustiniano I, dopo che la chiesa precedente fu distrutta nel 532 d.C.
Durante il XIII secolo, a Costantinopoli, la chiesa di Santa Sofia divenne una cattedrale cattolica romana. Dopo un periodo di grande abbandono e trascuratezza, avvenuto successivamente ai danni dei terremoti, la chiesa fu chiusa al pubblico e nel 1354 furono dati ordini di ristrutturazione.
La chiesa si trovò al centro dei conflitti tra la Chiesa cattolica occidentale e la Chiesa ortodossa orientale. Il popolo cominciò ad evitare la chiesa, credendo che fosse infestata dai demoni. Diversi abitanti del luogo riferirono di aver visto lo Spirito Santo lasciare la chiesa, pochi giorni prima che Costantinopoli cadesse sotto l'assedio ottomano nel 1453.
Nel maggio del 1453, le forze ottomane attaccarono, portando alla caduta della bizantina Costantinopoli. Sotto il dominio ottomano, la chiesa fu convertita in moschea di Santa Sofia, e la prima preghiera del venerdì si tenne il 1° giugno del 1453.
I suoi tesori e i suoi sfarzosi elementi architettonici furono saccheggiati e depredati. In seguito, diversi nuovi elementi architettonici furono aggiunti a Santa Sofia, in modo da renderla più conforme a una moschea e meno a una chiesa. Durante i numerosi progetti di restauro e ristrutturazione nei successivi 480 anni di dominio ottomano furono aggiunti un mimbar, un mihrab, un palco per i predicatori e balaustre di legno, insieme a vari altri elementi come i medaglioni.
Il cortile meridionale ospita i mausolei di Murat III, Mehmet III e Selim II. Il battistero di Santa Sofia fu convertito nei mausolei di Mustafa I e del sultano Ibrahim.
Nel 1922, cadde l'Impero Ottomano e nacque la Repubblica di Turchia sotto Mustafa Kemal Atatürk.
Nel 1935, Atatürk, come fondatore e presidente della Turchia, dichiarò che Santa Sofia sarebbe stata convertita in un museo. Furono intrapresi sforzi di ristrutturazione su larga scala, dove furono sostituiti i tappeti del pavimento, aggiunti nuovi elementi di design e restaurati i mosaici.
I conservatori e gli storici hanno mantenuto un occhio attento su Santa Sofia, considerando i suoi mosaici in particolare come una ricca fonte di informazioni sulla sua ricca storia. Nel 1985, è inoltre stata dichiarata parte del patrimonio mondiale dell'UNESCO chiamata Aree storiche di Istanbul, che comprende altri principali edifici e luoghi storici della città.
Un importante cambiamento apportato da Atatürk fu quello di mantenere Santa Sofia come un'istituzione laica. Fino al 1991, tutte le preghiere e le osservazioni religiose erano proibite all'interno degli ambienti del museo di Santa Sofia, nonostante le pressioni di vari gruppi religiosi in Europa.
Nel 2014, Santa Sofia ha attirato circa 3,3 milioni di visitatori, rendendola la seconda struttura più visitata in Turchia.